雙特異性抗體（雙抗）藥物的開發(fā)是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的一個(gè)重要發(fā)展方向，在臨床開發(fā)和商業(yè)化都具有很高的價(jià)值。抗體由兩個(gè)相同的重鏈和兩個(gè)相同的輕鏈構(gòu)成，輕鏈和重鏈通過一對(duì)天然二硫鍵（-S-S-）連接在一起，形成Y型抗體結(jié)構(gòu)。目前有各種基于不同分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)，其中絕大多數(shù)雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)采用的方法是將兩個(gè)不同的抗體片段結(jié)構(gòu)串聯(lián)在一起，或者將抗體片段結(jié)構(gòu)與全長(zhǎng)抗體鏈接，達(dá)到結(jié)合兩種不同抗原的目的。但是這些雙特異性抗體與人體內(nèi)的天然抗體在結(jié)構(gòu)上存在顯著的差異，在穩(wěn)定性、可溶性、和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)等方面存在劣勢(shì)。

少數(shù)雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)采用類似于人的IgG全長(zhǎng)抗體結(jié)構(gòu)，具有穩(wěn)定性高、可溶性好、與天然抗體相同動(dòng)力學(xué)等優(yōu)勢(shì)。但是將兩個(gè)不同抗體的重鏈和輕鏈組合在一起形成IgG雙抗結(jié)構(gòu)時(shí)，兩個(gè)不同抗體的的輕鏈和重鏈可以組合成不同的雙抗，其中只有很少部分是正確配對(duì)的雙抗，其余都是輕鏈和重鏈錯(cuò)配的雙抗。

我們應(yīng)用基因工程技術(shù)改造兩個(gè)抗體的重鏈和輕鏈，使它們能形成正確配對(duì)的雙抗。在兩個(gè)抗體的重鏈之間利用美國羅氏公司廣泛使用的“鎖孔結(jié)構(gòu)”（Knob-in-hole, KIH）技術(shù)，促使兩個(gè)不同重鏈正確配對(duì)。同時(shí)用人工二硫鍵替換天然二硫鍵，使一個(gè)抗體的輕鏈與它自己的重鏈連接在一起，而另一個(gè)抗體的輕鏈保持天然二硫鍵與它自己的重鏈連接在一起。我們發(fā)現(xiàn)在抗體的輕鏈和重鏈之間有多個(gè)不同的人工二硫鍵可供選擇，此外通過人工二硫鍵和正負(fù)電荷作用，也可以有效地保持輕鏈和重鏈的正確配對(duì)。

我們開發(fā)的這項(xiàng)通用型雙抗技術(shù)平臺(tái)，可以把任意兩個(gè)抗體（IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, Kappa和Lambda輕鏈）組合在一起，形成一個(gè)雙抗，能夠充分利用已有的抗體去開發(fā)雙抗藥物。這項(xiàng)雙抗技術(shù)平臺(tái)易于使用，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，不需要連接多肽（peptide linkers）或者篩選共同輕鏈（common light chain）。雙抗具有類似于人的IgG結(jié)構(gòu)，能滿足藥物研發(fā)過程中的不同需求，包括穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)，以及利用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)生產(chǎn)等。